MGMT Gene wycisza i korzysta z temozolomidu w glioblastomie

Epigenetyczne wyciszanie genu naprawy DNA MGMT (metylotransferazy metylowej O6-metyloguaniny) przez metylację promotora upośledza naprawę DNA i wiąże się z dłuższym czasem przeżycia u pacjentów z glejakiem, którzy otrzymują środki alkilujące. Metody
Zbadaliśmy zależność między wyciszaniem MGMT w guzie a przeżyciem pacjentów, którzy zostali włączeni w randomizowane badanie porównujące radioterapię sam z radioterapią w połączeniu z jednoczesnym i adjuwantowym leczeniem temozolomidem. Status metylacji promotora MGMT określono za pomocą analizy reakcji łańcuchowej polimerazy specyficznej wobec metylacji.
Wyniki
Promotor MGMT był metylowany w 45 procentach z 206 możliwych do oceny przypadków. Niezależnie od leczenia, metylacja promotora MGMT była niezależnym korzystnym czynnikiem prognostycznym (P <0,001 w teście log-rank, współczynniku ryzyka, 0,45, w 95-procentowym przedziale ufności, 0,32 do 0,61). Wśród pacjentów, których nowotwór zawierał metylowany promotor MGMT, zaobserwowano korzyść w zakresie przeżycia u pacjentów leczonych temozolomidem i radioterapią; ich mediana przeżycia wyniosła 21,7 miesiąca (95% przedział ufności, 17,4 do 30,4), w porównaniu z 15,3 miesiąca (przedział ufności 95%, 13,0 do 20,9) wśród osób, którym przydzielono tylko radioterapię (P = 0,007 według testu log-rank ). W nieobecności metylacji promotora MGMT występowała mniejsza i statystycznie nieistotna różnica w przeżyciu między grupami leczonymi.
Wnioski
Pacjenci z glioblastomą zawierającymi metylowany promotor MGMT korzystali z temozolomidu, podczas gdy ci, którzy nie mieli metylowanego promotora MGMT, nie mieli takiej korzyści.
Wprowadzenie
Epigenetyczne wyciszanie genu MGMT (metylotransferazy DNA-metyloguaniny) przez metylację promotora wiązało się z dłuższym całkowitym przeżyciem u pacjentów z glioblastoma, którzy oprócz radioterapii otrzymywali chemioterapię alkilującą karmustyną lub temozolomidem.1,2 Gen MGMT jest znajduje się na chromosomie 10q26 i koduje białko naprawy DNA, które usuwa grupy alkilowe z pozycji 06 guaniny, ważnego miejsca alkilowania DNA. Przywrócenie DNA zużywa białko MGMT, które komórka musi uzupełnić. Pozostawione bez naprawy, wywołane chemioterapią uszkodzenia, zwłaszcza O6-metyloguanina, powodują cytotoksyczność i apoptozę. 3.4 Wysoki poziom aktywności MGMT w komórkach nowotworowych tworzy fenotyp oporności przez stępienie efektu terapeutycznego czynników alkilujących i może być ważnym wyznacznikiem niepowodzenia leczenia .5-10 Epigenetyczne wyciszanie genu MGMT przez metylację promotora jest związane z utratą ekspresji MGMT 11-13 i zmniejszoną aktywnością naprawy DNA. W trakcie rozwoju nowotworu wyciszanie genów przez metylację DNA jest wczesnym i ważnym mechanizmem, dzięki któremu inaktywowane są geny supresorów nowotworów.14,15
W ocenie drugiej fazy łączonej radioterapii i temozolomidu dla nowo zdiagnozowanego glioblastoma stwierdziliśmy, że metylacja promotora MGMT w nowotworze była związana z dłuższym przeżyciem.2 W obecnym badaniu badaliśmy, czy metylacja promotora MGMT w glejaku jest powiązana z skorzystaj z leczenia temozolomidem
[hasła pokrewne: przewód stenona, tętno nitkowate, chłoniak z komórek płaszcza rokowania ]
[patrz też: nystatyna ulotka, przewód stenona, zafriko com ]