Stowarzyszenie oparte na rodzinie między chorobą Alzheimera i wariantami w UBQLN1 ad 7

W tym celu zidentyfikowaliśmy rodziny w próbie NIMH, w której co najmniej dwa allele ryzyka dla rs1411438 lub UBQ-8i zostały przekazane chorym osobnikom i usunięto te rodowody z analiz sprzężeń. W przypadku rs1411438 wyłączono łącznie 37 rodzin (8 procent próbki NIMH), zmniejszając nieznacznie tylko punktację wielopunktowej liczby jodów z 2,7 do 2,6 przy 9q22 i od 1,3 do 1,2 przy 9p21 (rysunek w dodatku uzupełniającym). Natomiast po wykluczeniu 27 rodzin o najsilniejszej asocjacji z UBQ-8i (6 procent), zaobserwowaliśmy istotną zmianę w sygnale powiązania, ze spadkiem wyniku punktacji wielopunktowej z 2,7 do 1,6 przy 9q22 i od 1,2 do 0,9 przy 9p21 (Figura 1A). Odwrotnie, gdy markery z genomem były analizowane tylko w 27 rodzinach ze związkiem UBQ-8i, punktacja wielopunktowa liczba jod wzrosła do 2,9 i była maksymalna blisko 89 cM (około 83 Mb) – mniej niż 2 Mb od przewidywanej lokalizacji UBQLN1 (rysunek 1A). Analizy te zostały poparte wynikami testu Genotyp IBD Sharing Test, który dał wartość P równą 0,1 (nieparametryczny wynik sprzężenia, 2,0) po uwzględnieniu związku z UBQ-8i, co sugeruje, że znaczna część sygnału połączenia 9q22 jest spowodowana przez obserwowane powiązanie w obrębie UBQLN1, ale nie z APBA1. Zgodnie z naszymi odkryciami w większej próbce NIMH, wykryliśmy zwiększoną szybkość przenoszenia haplotypu H3 u osób dotkniętych chorobą w niezależnej próbce CAG (P = 0,07) (Tabela 1). Co ważniejsze, testy jedno locus z FBAT ujawniły znaczące powiązanie z tymi samymi allelami UBQ-8i (P = 0,047) i rs2780995 (P = 0,05), jak również sugestia takiego związku z rs2781002 (P = 0,07) ; odkrycia te wykryto również za pomocą testu nierównowagi rodowodowej (tabela 1). W przeciwieństwie do pozytywnych wyników uzyskanych za pomocą UBQLN1, nie wykryto żadnych dowodów na związek z rs1411438 w APBA1 w rodzinach CAG (P = 0,94) (Tabela w dodatkowym dodatku).
Połączenie dwóch grup rodzin ujawniło, że UBQ-8i, a następnie rs2781002 i rs2780995, wykazują najbardziej wyraźne sygnały pojedynczego locus (P = 0,003, P = 0,008 i P = 0,04, odpowiednio) (Figura i Tabela 1). Zastosowanie warunkowej regresji logistycznej w celu oszacowania wielkości efektu po dostosowaniu do obecności lub braku APOE .4, wieku i płci ujawniło znaczący i zależny od dawki wzrost ryzyka choroby Alzheimera wśród nosicieli jednego lub dwóch kopii allel ryzyka UBQ-8i w porównaniu z allelami bez kopii tego allelu (odpowiedni iloraz szans, 1,5 [95-procentowy przedział ufności, 1,1 do 2,0] i 2,1 [przedział ufności 95%, 1,1 do 4,0] (tabela 1) , kompatybilny z addytywnym trybem dziedziczenia. Nie obserwowano interakcji z APOE .4, płcią lub wiekiem, chociaż większość pozytywnych sygnałów była bardziej wyraźna w rodzinach z późną postacią choroby Alzheimera niż u osób z wczesną chorobą Alzheimera (dane nie przedstawione). Wreszcie, ponieważ większość rodzin w obu próbkach była biała (patrz Dodatek dodatkowy), wyniki zmieniły się tylko minimalnie, gdy rodziny te zostały przeanalizowane osobno.
Dwa polimorfizmy pojedynczego nukleotydu wykazujące najsilniejsze efekty genetyczne (UBQ-8i i rs2781002) znajdują się w pobliżu granic egzon-intron (ryc. 2A)
[podobne: hipertonia, oddech biota, ebola prezentacja ]
[podobne: przewlekłe zapalenie spojówek, olx ostrowiec świętokrzyski, zanikowy nieżyt nosa ]