Stowarzyszenie oparte na rodzinie między chorobą Alzheimera i wariantami w UBQLN1 ad 8

W szczególności UBQ-8i znajduje się w pobliżu egzonu 8, 70 pz poniżej miejsca splicingu 3 . Exon 8 jest nieobecny w alternatywnym transkrypcie in-frame, tutaj oznaczonym jako TV2. W związku z tym oceniliśmy, czy allel ryzyka UBQ-8i wpływa na składanie tego egzonu w wiadomości UBQLN1 w mózgu. W szczególności, zmierzono względną obfitość dwóch wariantów transkrypcji (TV2 i TV1) w ekstraktach RNA z tkanki mózgowej 25 pacjentów z neuropatologicznie potwierdzoną chorobą Alzheimera i 17 dopasowanymi wiekiem kontrolami, bez dowodów na chorobę Alzheimera w badaniu pośmiertnym. Jak można zobaczyć na Figurze 2B, oba warianty transkrypcyjne ulegały ekspresji w mózgu, przy poziomach TV1 na ogół przekraczających poziomy TV2 około 10 razy. Aby wiarygodnie określić ilościowo oba produkty PCR, ustaliliśmy liniowy zakres wzmocnienia dla TV1 i TV2 przez logarytmicznie odnosząc intensywności fragmentów PCR do liczby cykli PCR. Na podstawie tej analizy określono, że optymalna liczba cykli PCR wynosi 37, co pozwoliło nam na ilościowe oznaczenie obu amplikonów bez osiągnięcia fazy plateau PCR. Oznaczenie ilościowe obu wariantów żeli agarozowych ujawniło istotny wzrost stosunku TV2 do TV1 u pacjentów z chorobą Alzheimera w porównaniu z grupą kontrolną (p = 0,007). Genotypowanie tej próbki wykazało, że allel ryzyka UBQ-8i jest nadreprezentowany wśród pacjentów z chorobą Alzheimera w porównaniu z grupą kontrolną (28,0 procent vs. 14,7 procent). Chociaż różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (P = 0,15 w teście chi-kwadrat) ze względu na mały rozmiar próbki, jest to zgodne z efektem ryzyka UBQ-8i obserwowanym w rodzinach NIMH i CAG. W świetle tego wyniku, określiliśmy następnie, czy obserwowana zmiana w stosunku transkryptów była związana z allelem ryzyka UBQ-8i niezależnie od statusu choroby. Jeśli tak, można by oczekiwać zależnego od ryzyka allelu-zależnego wzrostu stosunku TV2 do TV1 zarówno u pacjentów z chorobą Alzheimera, jak i u osób z grupy kontrolnej. Jak można zobaczyć na ryc. 2C, wzrost TV2 w stosunku do TV1 był bardziej wyraźny wśród wszystkich nosicieli allela ryzyka UBQ-8i, niezależnie od statusu choroby. Co więcej, zakres splicingu był zależny od liczby alleli ryzyka. W porównaniu ze stosunkiem wariancji splicingowych TV2 do TV1 w tkance mózgowej od 26 osobników bez alleli powodujących ryzyko, stosunek ten wzrósł o średni współczynnik około 1,4 wśród 13 heterozygotycznych nosicieli i współczynnik około 1,8 wśród 3 homozygotycznych nosicieli (P = 0,02 ) (Rysunek 2C). Łącznie dane te ujawniły zależną od dawki zależność pomiędzy allelem ryzyka UBQ-8i a zwiększonym stosunkiem TV2 do TV1 w tkance mózgowej, niezależnie od statusu choroby Alzheimera.
Dyskusja
Ubikwilinę początkowo opisano jako białko łączące białko związane z integryną. . . z cytoszkieletem. 23 Zawiera domenę podobną do ubikwityny na swoim N-końcu i domenę związaną z ubikwityną na swoim C-końcu, 24 i dzięki temu może oddziaływać zarówno z ligazami proteasomu, jak i ubikwityny.25 W tej zdolności ubikwilina została wykazano, że hamuje degradację in vivo kilku zależnych od ubikwityny substratów proteasomu, w tym podjednostek p53, I.B., 25 oraz . i . receptora kwasu .-aminomasłowego.26 Dalsze dowody na rolę ubikwiliny w regulowaniu degradacji białka z raportu, że oddziałuje on z ssaczym celem kinazy białkowej rapamycyny.27
Bardziej specyficzne dla choroby Alzheimera okazało się, że ubikwilina wchodzi w interakcje z preseniliną i prezeniliną 2 poprzez jej domenę związaną z C-końcowym ubikwityną oraz w celu promowania akumulacji prezeniliny in vitro.24 Zgodnie z tą obserwacją, stwierdzono, że komórki wykazują nadekspresję. zarówno ubiquilin 1, jak i presenilina 2 miały niższy wskaźnik obrotu postaciami prezeniliny 2 o wysokiej masie cząsteczkowej ze względu na jej zmniejszone ubikwity28. Inne badanie sugerowało ochronną rolę ubikwiliny w regulacji wywołanej przez hipoksję śmierci komórek astrogleju poprzez supresja białka homologicznego c / EBP, prawdopodobnie wymagająca interakcji ubikwiliny z izomerazą białkowo-disulfidową29. Chociaż nie jest jasne, czy interakcja między ubikwiliną i izomerazą dwusiarczku białek jest wymagana do ochrony przed apoptozą indukowaną przez białko homologiczne c / EBP , egzon 8 UBQLN1 koduje część domniemanej domeny potrzebnej do interakcji z izomerazą dwusiarczku białka
[więcej w: ostry nieżyt nosa, zanikowy nieżyt nosa, chłoniak z komórek płaszcza rokowania ]
[patrz też: przerost błony śluzowej nosa, ból w lewej pachwinie u mężczyzn, masaż limfatyczny po mastektomii ]