Stowarzyszenie oparte na rodzinie między chorobą Alzheimera i wariantami w UBQLN1 ad 9

Zatem, transkrypt pozbawiony egzonu 8, UBQLN1 TV2, który był zwiększony w mózgach nosicieli allelu UBQ-8i, prawdopodobnie nie wiąże się z izomerazą białkowo-disiarczkową. Wszystkie wartości P, które zanotowaliśmy dla analiz genetycznych są nominalne (tj. Nie zostały skorygowane dla wielokrotnych porównań). Jednak kilka punktów sugeruje, że nasze wyniki odzwierciedlają prawdziwy związek między UBQLN1 i chorobą Alzheimera. Po pierwsze, znaleźliśmy pozytywne powiązanie między chorobą Alzheimera i wieloma sąsiadującymi polimorfizmami pojedynczego nukleotydu w UBQLN1. Po drugie, wykazaliśmy, że obserwowane powiązanie z UBQ-8i, ale nie z rs1411438 w APBA1, odpowiada za znaczną część sygnału sprzężenia w tym regionie chromosomu 9, który obserwowaliśmy my i inne grupy. Wreszcie, i co najważniejsze, wykazaliśmy spójne efekty ryzyka z tymi samymi pojedynczymi locus i allelami haplotypowymi w dwóch niezależnych kohortach rodzin z chorobą Alzheimera i odkryliśmy znacznie zwiększone poziomy alternatywnie składanego transkryptu UBQLN1 w mózgach nosicieli UBQ-8i allel ryzyka.
Niezależnie od znaczących i spójnych efektów zaobserwowanych w różnych eksperymentach, potrzebna jest dalsza replikacja w niezależnych próbach opartych na rodzinie i próbach kontrolnych w celu potwierdzenia roli UBQLN1 jako wiarygodnego genetycznego czynnika ryzyka choroby Alzheimera. Jest jednak mało prawdopodobne, aby można to było osiągnąć za pomocą wielkości próbek zwykle stosowanych do oceny ugruntowanego związku pomiędzy APOE .4 a chorobą Alzheimera – 200 osób lub nawet mniej. 30 Metaanaliza wpływu allelu .4 APOE u białych wykazano iloraz szans 3 i 15 odpowiednio u heterozygotycznych i homozygotycznych nosicieli.30 W naszym badaniu z pełnym genomem, te asocjacje przełożyły się na znaczący wynik punktacji wielotelubowej 4,2 na chromosomie 19q13 w nietraktowanej próbce NIMH, w pobliżu lokalizacji APOE .5 W przeciwieństwie do tego, iloraz szans związany z efektem ryzyka UBQ-8i stwierdzonym w tym badaniu był niższy i wahał się od 1,4 do 2,3, co dało wynik punktowy równy 2,2 w odpowiednim regionie chromosomalnym. Zatem liczba pacjentów i kontroli, które będą prawdopodobnie wymagane do wykrycia zgłoszonego tutaj związku UBQLN1, musiałaby przekroczyć liczbę wykorzystaną do wykrycia skutków APOE przez severalfold. W związku z tym ostatnie badanie oceniające siłę statystyczną do wykrywania umiarkowanych efektów genetycznych oszacowało, że – nawet w sprzyjających okolicznościach – potrzebnych będzie co najmniej 550 pacjentów i 550 osób w celu wykrycia rozmiaru efektu podobnego do obserwowanego tutaj dla UBQ-8i. 31 W dziedzinie choroby Alzheimera, większość badań przeprowadzonych w celu potwierdzenia stowarzyszeń chorobowych ma zazwyczaj próbki, które są mniej niż w połowie tej wielkości. Może to tłumaczyć rozbieżne niespójności napotkane w dotychczasowej literaturze na temat genów kandydujących na chorobę Alzheimera6. Dodatkowe badania genetyczne obejmujące zarówno próbki oparte na badaniach rodzinnych, jak i dużych próbach klinicznych, wraz z bardziej rozbudowanymi testami funkcjonalnymi UBQLN1, będą wymagane do scharakteryzowania potencjalnego wpływu tego genu na ryzyko choroby Alzheimera.
[więcej w: chłoniak z komórek płaszcza, uchyłek dwunastnicy, szmer skurczowy ]
[hasła pokrewne: nystatyna ulotka, przewód stenona, zafriko com ]