Stowarzyszenie oparte na rodzinie między chorobą Alzheimera i wariantami w UBQLN1 ad

Poniżej polimorfizmów pojedynczego nukleotydu są bloki haplotypów określone za pomocą oprogramowania Haploview na podstawie siły nierównowagi sprzężenia. Kolorowe diamenty wskazują na brak równowagi w parach pomiędzy wszystkimi markerami, które zostały genotypowane w rodzinach NIMH. Odcienie czerwieni i bieli reprezentują malejące stopnie nierównowagi sprzężenia między parami polimorfizmów pojedynczych nukleotydów, niebieska silna nierównowaga sprzężeń z niskim poziomem istotności i szara słaba nierównowaga powiązania o wysokim poziomie istotności (szczegóły dotyczące zastosowanych środków sprzężenia i nierównowagi w UBQLN1, patrz Tabela 7 w Dodatku Uzupełniającym). W przypadku UBQLN1 i APBA1 obliczenia te są oparte na genotypach we wszystkich rodzinach NIMH, podczas gdy dla ABCA1 uwzględniono tylko rodziny w próbce przesiewowej (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku), co daje ogólne niższe wartości istotności. Panel D pokazuje wyniki analiz pojedynczego locus i haplotypów za pomocą oprogramowania FBAT (tylko analiza przesiewowa NIMH została włączona do analizy ABCA1). Trójkąty reprezentują wyniki pojedynczego locus, a kwadraty reprezentują wyniki oparte na haplotypach (połączone czerwonymi liniami) z zastosowaniem polimorfizmów pojedynczego nukleotydu znakującego haplotyp zgodnie z przewidywanym blokiem haplotypu. Kropkowane linie oznaczają nominalną wartość P równą 0,05. Gwiazdki przedstawiają wyniki po połączeniu genotypów z próbek NIMH i CAG (tabela 1, patrz tabele i 2 w dodatkowym dodatku). Próbując wskazać te dodatkowe loci choroby Alzheimera, niedawno ukończyliśmy badanie pełnej genomu o wysokiej rozdzielczości z użyciem dużej, jednolicie potwierdzonej i ocenianej grupy rodzin z chorobą Alzheimera, National Genetics of Mental Health (NIMH), Inicjatywy Genetyki Alzheimera przykład badania choroby.5 Jeden z regionów o najsilniejszym dowodzie powiązania w tym badaniu znajduje się na chromosomie 9q22, 99 cM (90 Mb) od wierzchołka krótkiego ramienia (ryc. 1). Zaobserwowaliśmy również mniejszy szczyt wiązania na 9p21, około 55 cM (30 Mb) od wierzchołka krótkiego ramienia. Kilka niezależnych badań6 dostarczyło dodatkowe dowody łączące chorobę Alzheimera z oboma tymi regionami.
Aby scharakteryzować domniemane locus choroby Alzheimera lub loci na chromosomie 9q, wykorzystaliśmy strategię pozycyjnego-genu-kandydata opartą na rodzinnych analizach genetycznych trzech genów (APBA1, UBQLN1 i ABCA1) w dwóch niezależnych kohortach rodzinnych z chorobą Alzheimera . Geny te zostały wybrane na podstawie ich udowodnionego lub sugerowanego funkcjonalnego zaangażowania w patogenezę choroby Alzheimera. Zgodnie z naszą wiedzą, tylko ABCA1 był wcześniej testowany pod kątem genetycznego związku z chorobą Alzheimera.7
Metody
Przedmioty i próbki
Wszyscy uczestnicy lub osoby z istotnym upośledzeniem funkcji poznawczych opiekun, opiekun prawny lub inny pełnomocnik wyrazili pisemną zgodę na uczestnictwo w tym badaniu. Protokoły badań dla obu próbek zostały przejrzane i zatwierdzone przez instytucyjną Komisję Rewizyjną Partners HealthCare System.
The NIMH Genetics Initiative Badanie na chorobę Alzheimera
Pacjenci zostali zidentyfikowani i włączeni do kohorty badania od stycznia 1991 do września 1997 zgodnie ze standardowym protokołem stosującym kryteria National Association of Neurological and Communicative Diseases and Stroke / Alzheimer s Disease and Related Disorders Association (NINCDS / ADRDA) 8 dla diagnozy choroby Alzheimera.9 W ciągu około 10 lat obserwacji rodzin uczestniczących rozpoznano kliniczną diagnozę choroby Alzheimera podczas sekcji zwłok 94% osób z rozpoznaną chorobą Alzheimera.5 Pełna próba NIMH obejmuje 1439 pacjentów ( 69% z nich to kobiety) z 437 rodzin z co najmniej 2 dotkniętymi członkami rodziny: 994 osób z chorobą Alzheimera (średnia wieku [. SD] na początku, 72,4 . 7,7 lat, zakres, 50 do 97), 411 niewrażliwych osób oraz 34 podmioty o nieznanym fenotypie (dodatkowe informacje znajdują się w Dodatku Dodatkowym, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie www.nejm.org).
Konsorcjum na próbce badania genetyki choroby Alzheimera
Osobnicy z drugiej, niezależnie ustalonej grupy rodzin z chorobą Alzheimera zostali zidentyfikowani i objęci patronatem Konsorcjum na temat badania Genetyki Alzheimera (CAG) (patrz Dodatek dodatkowy)
[patrz też: przewód stenona, diacetylomorfina, zafriko com ]
[hasła pokrewne: nystatyna ulotka, przewód stenona, zafriko com ]