Stowarzyszenie oparte na rodzinie między chorobą Alzheimera i wariantami w UBQLN1

Ostatnie analizy sugerują, że znane geny choroby Alzheimera stanowią mniej niż połowę genetycznej zmienności w tej chorobie. Gen kodujący ubikwilinę (UBQLN1) jest jednym z kilku potencjalnych genów dla choroby Alzheimera zlokalizowanej w pobliżu dobrze ugruntowanego piku powiązania na chromosomie 9q22. Metody
Oceniliśmy 19 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu w trzech genach w regionie łączącym chromosom 9q w 437 rodzinach multipleksowych z chorobą Alzheimera z próbki National Institute of Mental Health (NIMH) (1439 osób). Następnie przetestowaliśmy polimorfizmy pojedynczego nukleotydu, wykazując dodatni wynik w niezależnie zidentyfikowanym zestawie 217 sibships niezgodnym dla choroby Alzheimera (Consortium on Alzheimer s Genetics [CAG] sample, 489 podmiotów) i oceniliśmy funkcjonalny efekt implikowanego polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w tkanki mózgowej od 25 pacjentów z chorobą Alzheimera i 17 osób z grupy kontrolnej.
Wyniki
W próbce NIMH zaobserwowaliśmy znaczący związek między chorobą Alzheimera i różnymi polimorfizmami pojedynczych nukleotydów w UBQLN1. Potwierdziliśmy te skojarzenia w próbie CAG. Haplotyp nadający ryzyko w obu próbkach został zdefiniowany przez pojedynczy intronowy polimorfizm pojedynczego nukleotydu umiejscowiony poniżej egzonu 8. Allel ryzyka był związany ze wzrostem zależnym od dawki w transkryptie UBQLN1 (pozbawionym eksonu 8) w RNA wyekstrahowanym z próbki mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera.
Wnioski
Nasze odkrycia sugerują, że warianty genetyczne w UBQLN1 na chromosomie 9q22 znacznie zwiększają ryzyko choroby Alzheimera, prawdopodobnie przez wpływ na alternatywne splicowanie tego genu w mózgu.
Wprowadzenie
Choroba Alzheimera jest najczęstszą postacią demencji związanej z wiekiem i jednym z najpoważniejszych problemów zdrowotnych w uprzemysłowionym świecie. Genetycznie choroba Alzheimera jest heterogeniczna i złożona, wykazując dychotomię zależną od wieku.1 Do tej pory opisano ponad 160 wysoce penetrantalnych, ale rzadkich mutacji w trzech genach (APP, PSEN1 i PSEN2), które powodują wczesną rodzinną postać choroby Alzheimera. . W odniesieniu do bardziej powszechnej, późnej postaci choroby Alzheimera, polimorfizm w genie apolipoproteiny E (APOE .4) był związany ze zwiększoną podatnością.2,3 Jednak te cztery geny razem mogą stanowić mniej niż połowę wariancja choroby Alzheimera i prawdopodobnie nawet siedem dodatkowych genów choroby Alzheimera pozostaje do zidentyfikowania.4
Rysunek 1. Rycina 1. Strategia mapowania genów w celu identyfikacji przypuszczalnego miejsca występowania choroby Alzheimera na chromosomie 9q22. Panel A przedstawia wyniki genetycznych analiz sprzężeń wielopunktowych z wykorzystaniem oprogramowania GeneHunter-Plus w pełnej kohorcie NIMH na oryginalnym ekranie genomu i w rozszerzonych analizach. Liczby w nawiasach to liczby analizowanych rodzin. Panel B pokazuje cytogenetyczny ideogram chromosomu 9 z przybliżonymi lokalizacjami potencjalnych genów dla choroby Alzheimera: APBA1, UBQLN1 i ABCA1. Panel C pokazuje wszystkie polimorfizmy pojedynczego nukleotydu oceniane w genach kandydujących. Czarne strzałki oznaczają warianty, które nie są polimorficzne lub nie nadają się do genotypowania; strzały tego samego koloru reprezentują polimorfizmy pojedynczego nukleotydu w całkowitym braku sprzężenia
[patrz też: ciśnienie osmotyczne, masaż limfatyczny po mastektomii, chłoniak z komórek płaszcza rokowania ]
[podobne: przerost błony śluzowej nosa, ból w lewej pachwinie u mężczyzn, masaż limfatyczny po mastektomii ]