Systemowa ekspozycja na merkaptopurynę jako czynnik prognostyczny w ostrej białaczce limfatycznej u dzieci ad 5

Dzieci o średniej dziennej ekspozycji ogólnoustrojowej wynoszącej 21 000 ng na mililitr X minut (137,970 nmoli na litr X minut) lub więcej miały znacząco niższe ryzyko nawrotu (P <0,005). Tabela 4. Tabela 4. Aktywność oksydazy ksantynowej i pole pod krzywą merkaptopuryny u dzieci z ostrą białaczką limfatyczną * Tabela 4 pokazuje standardowe obszary pod krzywą i aktywność oksydazy ksantynowej u 10 badanych dzieci. Stwierdzono dobrą korelację pomiędzy szczytowym stężeniem a powierzchnią pod krzywą stężenie-czas merkaptopuryny; najlepsze dopasowanie jest opisane wzorem Y = 529X + 41, 115, gdzie Y jest obszarem pod krzywą, a X jest jednostką stężenia (r = 0,85, P <0,0001). Stwierdzono czterokrotną różnicę w obszarach pod krzywą uzyskaną dzięki standardowej dawce merkaptopuryny (959 do 4093 nmoli na litr na minutę). Aktywność enzymatyczna mierzona stosunkiem kwasu l-mety lurynowego do 1-metyloksantyny zmieniała się trzykrotnie (0,6 do 1,88). W tym zakresie zmienność pomiędzy pacjentami w aktywności oksydazy ksantynowej wynosiła od 0 do 211 procent. W obszarach pod krzywą merkaptopuryny występowała zmienność od do 167 procent. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy standardowym obszarem pod krzywą merkaptopuryny a aktywnością oksydazy ksantynowej. W ciągu dwóch miesięcy powtarzających się badań stwierdzono istotną korelację między policzonymi obszarami pod krzywą (r = 0,65, P <0,01).
Aktywność oksydazy ksantynowej u dzieci chorych na białaczkę nie różniła się od aktywności u ich rodzeństwa (średnie proporcje pomiędzy kwasem I-metylourowym i l-metyloksantyną, odpowiednio 0,947 . 0,063 i 0,927 . 0,044).
Dyskusja
Wykazano, że duża liczba markerów biologicznych pozwala przewidzieć ryzyko nawrotu i umieralności w ostrej białaczce limfatycznej u dzieci. Niektóre z nich są stosowane klinicznie (Tabela 1) w celu intensyfikacji chemioterapii i radioterapii u dzieci z gorszym rokowaniem. Jednak po przydzieleniu do protokołu leczenia dzieci otrzymują podobną terapię zarówno podczas fazy indukcji, jak i konserwacji.
W ostatnim dziesięcioleciu zgromadzono wiele dowodów sugerujących, że zmienność między pacjentami w farmakokinetyce chemioterapii podtrzymującej może być klinicznie istotna w ostrej białaczce limfatycznej. Zimm i in. wykazali, że u wielu dzieci biodostępność merkaptopuryny może być bardzo niska. Opisaliśmy przypadek, w którym nie można było wykryć wykrytych poziomów merkaptopuryny u dziecka z ostrą białaczką limfocytową przy dwóch różnych okazjach nadzorowanego podawania leku. Zmienność ogólnoustrojowej ekspozycji na merkaptopurynę może wynikać z połączenia różnic w szybkości wchłaniania, dystrybucji i eliminacji leku. Ponieważ doustna biodostępność merkaptopuryny może być zarówno mała, jak i zmienna, można sobie wyobrazić, że w ciągu kilku lat leczenia podtrzymującego niektórzy pacjenci mogą być narażeni na znacznie mniejsze ilości leku niż inni, pomimo podobnych doustnych dawek na jednostkę wielkości ciała. Biorąc pod uwagę podobne dane dotyczące dyspozycji metotreksatu (pacjenci, którzy mają niższe stężenia mają większe ryzyko nawrotu5), chcieliśmy ustalić, czy dzieci narażone na niższe systemowe stężenia merkaptopuryny w czasie mają gorsze rokowanie.
Nasze dane wskazują na pięciokrotną zmianę ogólnoustrojowej ekspozycji na merkaptopurynę, o czym świadczy zmienność obszaru pod krzywą uzyskaną dzięki standardowej dawce leku
[przypisy: neurografia, uchyłek dwunastnicy, zanikowy nieżyt nosa ]