Systemowa ekspozycja na merkaptopurynę jako czynnik prognostyczny w ostrej białaczce limfatycznej u dzieci ad 6

Zarówno dzieci, które miały nawroty, jak i osoby, które nie chorowały, otrzymywały średnie dawki merkaptopuryny i metotreksatu bardzo zbliżone do zalecanych w protokole, a niewielkie zmniejszenie dawki merkaptopuryny w obu grupach przypisano przerwaniu terapii. Średnio pacjenci z nawrotem choroby, zarówno z grupy niskiego ryzyka, jak i standardowego ryzyka, mieli tylko dwie trzecie powierzchni pod krzywą wytwarzaną przez pacjentów, którzy nie doznali nawrotu pomimo podobnych dawek doustnych. Ostatnie prace Lennarda i Lilleyman12 wykazały korelację pomiędzy wewnątrzkomórkową akumulacją aktywnych metabolitów merkaptopuryny a stopniem nawrotu; można sobie wyobrazić, że wśród kilku mechanizmów kontrolujących taką wewnątrzkomórkową akumulację ważną rolę może mieć farmakokinetyka osocza.
Wcześniejsze badania wykazały, że całkowite zahamowanie oksydazy ksantynowej całkowicie eliminuje metabolizm merkaptopuryny pierwszego przejścia, powodując całkowitą biodostępność. Jednak nasze odkrycia wskazują, że zmiana aktywności enzymatycznej u pacjentów z ostrą białaczką limfocytową prawdopodobnie nie spowoduje zmian w farmakokinetyce merkaptopuryny. Ten antymetabolit jest współpodawany z metotreksatem przez kilka lat, a wiadomo, że metotreksat hamuje aktywność oksydazy ksantynowej. Niedawne badania wykazały, że poziomy merkaptopuryny są nieznacznie wyższe, gdy lek podaje się z metotreksatem zamiast samemu.13 Nasze dane nie wykazują mniejszej aktywności oksydazy ksantynowej u dzieci z ostrą białaczką limfocytową, które otrzymują metotreksat dożylnie niż u zdrowego rodzeństwa, oraz dane zgadzają się z naszymi ostatnimi obserwacjami, że większa ogólnoustrojowa ekspozycja na metotreksat nie powoduje wysokich obszarów pod krzywą merkaptopuryny.
Nasze dane wskazują, że gdy pomiary merkaptopuryny są powtarzane w ciągu dwóch miesięcy u pacjentów otrzymujących podobne dawki, obszary pod krzywą mają ogólną tendencję do osiągania średniej przy tych samych wartościach; jednak zmienność w obrębie pacjentów może wynosić nawet 50 procent. W związku z tym wszelkie przyszłe szacunki dotyczące narażenia w czasie będą musiały obejmować powtarzanie takich pomiarów co kilka miesięcy.
Wyniki niniejszego badania sugerują, że zdolność dziecka do uzyskania odpowiedniego obszaru pod krzywą merkaptopuryny powinna być badana na początku leczenia podtrzymującego i że indywidualna dawka podtrzymująca powinna być dostosowana do osiągnięcia odpowiedniej ekspozycji ogólnoustrojowej. Chociaż nasza kohorta była względnie mała, codzienna ekspozycja ogólnoustrojowa (pole pod krzywą osiągane przez dawkę mg na metr kwadratowy razy większą od średniej dawki dziennej) mniejszą niż 21000 ng na mililitr X minut (137,970 nmoli na litr X minut) lub standardowy obszar pod krzywą mniejszą niż 300 ng na mililitr X minut (1974 nmola na litr X minut) był związany ze znacznie gorszym rokowaniem. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia, czy zwiększenie dawki merkaptopuryny w celu uzyskania docelowej ekspozycji ogólnoustrojowej poprawi wynik kliniczny.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Wspierany częściowo przez Fundusz Badawczy Białaczki, Toronto Dr Koren jest naukowcem kariery w Ontario Ministry of Health.
Author Affiliations
Z Oddziałów Farmakologii Klinicznej (GK, GF, J. Klein) i Hematologii / Onkologii (HS, AML, J. Kapelushnik, MG), Oddziałów Pediatrii (GK, GF, HS, J. Kapelushnik, MG) i Biochemii (EG, SS) oraz Instytut Badawczy (GK, SS), Szpital dla Chorych Dzieci, Toronto; oraz Departamenty Pediatrii (GK, GF, HS, J. Kapelushnik, MG), Farmakologia (GK, SS) i Biochemistry (SS), University of Toronto. Zwróć się z prośbą o przedruk do Dr. Korena z Wydziału Farmakologii Klinicznej, Szpital dla Chorych Dzieci, 555 University Ave., Toronto, ON M5G 1X8, Kanada.

[patrz też: ból w lewej pachwinie u mężczyzn, zanikowy nieżyt nosa, tętno nitkowate ]