Systemowa ekspozycja na merkaptopurynę jako czynnik prognostyczny w ostrej białaczce limfatycznej u dzieci

W ciągu ostatnich dwóch dekad nastąpiła istotna poprawa rokowania u pacjentów z ostrą białaczką limfocytową w dzieciństwie. Jednak pomimo skuteczności ponad 90 procent w indukowaniu remisji, 30 do 40 procent nawrotów dzieci podczas leczenia podtrzymującego. Tacy pacjenci są znacznie bardziej narażeni na śmierć z powodu swojej choroby1 Tabela 1. Tabela 1. Klasyfikacja ryzyka pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną. * Pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną można sklasyfikować zgodnie z rokowaniem jako osoby o niskim, standardowym lub wysokim ryzyku nawrotu (tab. 1). W wielu ośrodkach leczenie podtrzymujące u dzieci o niskim lub standardowym ryzyku (tabela 1) składa się z dziennej dawki doustnej merkaptopuryny (75 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała) i cotygodniowej doustnej dawki metotreksatu (20 mg na kwadrat metr). Ponadto dzieci otrzymują miesięczne pulsacyjne dawki winkrystyny i prednizon.
Ostatnio udokumentowano szeroką zmienność biodostępności doustnej merkaptopuryny4, co sugeruje, że dzieci, które otrzymują pozornie podobne dawki leku na jednostkę masy ciała, mogą być narażone układowo na zasadniczo różne ilości. W badaniach nad dożylnym metotreksatem Evans i jego współpracownicy wykazali niedawno, że dzieci z ostrą białaczką limfatyczną, które są narażone na stosunkowo niskie stężenia leku ze względu na stosunkowo szybkie tempo klirensu, częściej nawracają podczas terapii podtrzymującej.5
Dalsze dowody na potencjalne znaczenie zmienności farmakokinetycznej podczas leczenia podtrzymującego pochodzą z badań wykazujących, że dzieci, u których występują nawroty, otrzymują znacznie niższe skumulowane dawki chemioterapii.6
W tym prospektywnym badaniu oceniliśmy korelację pomiędzy ogólnoustrojową ekspozycją na merkaptopurynę, wyrażoną w kategoriach obszaru pod krzywą stężenie-czas, a stopniem nawrotu u dzieci z ostrą białaczką limfatyczną, u których występowało niskie lub standardowe ryzyko nawrotu.
Metody
Pacjenci
Po uzyskaniu aprobaty Instytucji i pisemnej zgody rodziców, przyszli obserwowaliśmy 30 dzieci z rozpoznaniem ostrej białaczki limfatycznej w latach 1980-1986 oraz niskim lub standardowym ryzykiem zgodnie z przyjętymi kryteriami (Tabela 1), na podstawie wieku, białych komórek liczyć na diagnozę, obecność zespołu chłoniaka i cechy szpiku kostnego, zgodnie z klasyfikacją FAB (francusko-amerykańsko-brytyjska). 2. Kategoria ryzyka dyktowała protokoły leczenia, z leczeniem dla osób niskiego ryzyka i dla osób o standardowym ryzyku różnią się jedynie zastosowaniem napromieniania czaszkowego i wcześniejszą fazą konsolidacji u osób o standardowym ryzyku.
Badania farmakokinetyczne
Farmakokinetykę merkaptopuryny podczas leczenia podtrzymującego badano u pacjentów po całonocnym poście, z doustnymi dawkami leku wynoszącymi od 50 do 75 mg na metr kwadratowy. Próbki krwi o mililitrze pobrano przez cewnik przedsionkowy znajdujący się tuż przed podaniem dawki i po 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 i 360 minutach później. Próbki natychmiast odwirowano, a surowicę zamrożono do analizy, w ciągu jednego tygodnia.
Stężenia merkaptopuryny mierzono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej7. Procedura analityczna była zasadniczo zgodna z Whalen i wsp., 7 z niewielkimi modyfikacjami
[patrz też: oligobiopsja, szmer skurczowy, olx słubice ]